Durante la riunione degli ex alunni del Licée Pas Bon, la rinomata scuola dei cattivi, Gru reincontra Maxime Le Mal, un superbad che ce l’ha ancora con lui per uno scherzo subìto ai tempi dell’adolescenza. I poliziotti della Lega Anticattivi arrestano Maxime ma lui promette di sterminare Gru, dunque il capo della Lega consiglia all’ex Cattivissimo di trasferirsi con la famiglia in un luogo sicuro.

Gru, la moglie Lucy, le figlie Margo, Edith e Agnes più l’ultimo arrivato, il neonato Gru Jr, si recano nell’amena cittadina di Mayflower, portando con sé i tre Minion Phil, Ron e Ralph. A Mayflower Gru e i suoi famigliari dovranno assumere nuovi nomi e nuove identità, il che creerà non pochi problemi. Dovranno anche relazionarsi con una coppia di vicini spocchiosi e la loro figlia adolescente Poppy, che vuole coinvolgere Gru in un furto importante. Nel frattempo i dirigenti della Lega trasformano cinque Minion in agenti d’élite dotati di superpoteri e Maxime trasforma la sua ossessione per gli scarafaggi in un’arma contro Gru.

Chris Renaud torna alla regia del quarto episodio della saga del Cattivissimo, aggiungendo un nuovo rivale (ma a fine film compariranno anche i rivali dei film precedenti) e un nuovo membro della famiglia di Gru, l’unico figlio naturale e l’unico maschio: di qui forse, l’ossessione che Gru ha nel farsi amare dal neonato.